《食品科学》：河南工业大学甘利平博士等：功能性甜味剂对肥胖的作用及相关机制
肥胖是由于能量摄入过多而消耗过少，能量的不平衡导致脂肪的过量积累，其中饮料和食物中糖类的过多摄入是人体能量过多摄入的主要的因素。对抗肥胖常用的饮食策略是使用热量较低或没有热量的功能性甜味剂替代蔗糖等具有较高热量的添加糖类应用于食品和饮料中。功能性甜味剂是一类具有甜度的物质，能添加于食品或饮料中满足那群消费的人的甜味感受，同时又能减少能量摄入的甜味剂，也称为代糖。虽然功能性甜味剂不具热量有或具有较低的热量，但其是否能有效预防体质量的增加并阻断肥胖的发生目前尚具有争议性。
河南工业大学生物工程学院的甘利平、赵宜丰、洪图等从多个角度阐述功能性甜味剂在肥胖发生和发展中的作用，旨在为人们理性消费含有功能性甜味剂的饮食提供参考依据。
目前市场上有6 种人工功能性甜味剂（阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、糖精、安赛蜜和爱德万甜），以及2 种天然功能性甜味剂（罗汉果糖苷、甜叶菊糖苷）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准在食物或饮料中使用，同时这几种功能性甜味剂也是我国市场上常用的甜味剂（表1）。人造甜味剂由于价格相对低廉，在生产中的应用也相对更广泛。然而，近年来人们对食品安全的要求慢慢的升高，花了钱的人植物来源的天然功能性甜味剂的需求及消费持续不断的增加。人们之所以能感受甜味是由于甜味受体的存在，甜味受体是功能性甜味剂在食品和饮料中应用的基础。而功能性甜味剂在体内的代谢是甜味剂影响肥胖及机体健康的结构基础。
人类和动物在早期发展阶段就表现出对甜味的喜好，甜味也是人类和许多动物的首选口味。甜味首先由味蕾（即味觉器官）感知，每个味蕾大概由100 个味蕾细胞组成。味蕾细胞根据其形态、功能和表达特点分为4 种类型（I～IV）。而感受甜味的受体是由两个G蛋白偶联受体亚基，即由味觉1受体成员2（T1R2）和味觉1受体成员3（T1R3）组成的异二聚体，位于II型味蕾的味孔细胞。所有能激发甜味的物质都是与T1R2+T1R3结合并激活该受体及其他味觉转导分子，导致细胞去极化和神经递质分泌，进而将甜味传递给大脑，由此产生甜味感受。葡萄糖和蔗糖、氨基酸、蛋白质和功能性甜味剂能通过结合T1R2/T1R3的不一样的区域来激活甜味受体，同时有报道指出，T1R3可单独作为糖（非甜味剂）的低亲和力味觉受体。蔗糖、葡萄糖和三氯蔗糖主要结合T1R2/T1R3上位于N端的细胞外类似捕绳草的区域（VFT），而阿斯巴甜和纽甜仅与位于T1R2的VFT区域结合，因此不同的甜味剂会呈现不同的口感。同时由于不同的甜味剂与甜味受体的结合部位不同，因此更多产品选择运用复配甜味剂而不是使用单一的甜味剂来提高甜度，并降低单一甜味剂有几率存在的副作用。此外，甜味剂受体不仅存在于口腔中，在肠道、胰岛细胞、大脑、膀胱、心脏、肝脏、肺、脂肪等组织器官中也有甜味受体表达。
尽管目前投入应用的功能性甜味剂能引起甜味传导，但是由于它们结构不同，在体内的吸收、代谢及排泄路径并不完全相同（图1），因此对机体的影响也有一定差别。机体摄入的物质主要是通过肾脏经尿液或通过大肠经微生物发酵并随粪便排出体外。在小肠被吸收的功能性甜味剂可能会通过血液循环运送到其他组织器官，并通过结合甜味受体发挥作用；另一部分不能在小肠被吸收代谢的功能性甜味剂则会到达大肠，对栖居于大肠的微生物产生一定作用并经粪便排出体外。据报道，食用三氯蔗糖2 h后血液中三氯蔗糖的含量达到最大，并且绝大多数三氯蔗糖（80%左右）会通过肠道并经粪便排出体外，少量到达肾脏并经尿液排出。糖精是一种水溶性的酸类，在人体中，约有85%～95%的糖精会被吸收进入血液循环，且绝大部分糖精不会被代谢成其他物质，而是直接通过尿液排出体外。安赛蜜由于其甜味持久、溶于水且较为稳定，被摄入后不会被降解，而是在肠道中被吸收进入血液循环，经24 h后通过肾脏由尿液排出体外（＞99%）。极少的安赛蜜（＜1%）会经过大肠并经粪便排出体外，因此并不会对后肠道微生物造成影响。阿斯巴甜会在小肠中被酯酶和肽酶分解为天冬氨酸、苯丙氨酸和甲醇，并进入血液循环，因此其不会在体内积聚，也不会到达结肠，对肠道微生物的作用很有限。甜菊糖苷不能被小肠中消化酶消化分解，因此会完整的到达后肠，对后肠的微生物产生一定的影响。除大部分甜菊糖苷会随粪便排出体外，有一部分甜菊糖会被微生物降解代谢为甜菊醇，甜菊醇在后肠中被吸收入机体到达肝脏、肾脏等组织器官，最后随尿液排出体外。赤藓糖醇的甜度约为蔗糖的70%，GB 2760—2014中规定在液体或固体饮料中可适量添加，且赤藓糖醇的分子小，60%～90%的赤藓糖醇在小肠被吸收进入血液并经尿液排出，很少进入大肠，对微生物的影响较小。人体不能分解赤藓糖醇，所以赤藓糖醇并不会在体内代谢产生热量。根据不一样的种类的功能性甜味剂代谢方式的不同，可知这些甜味剂可以被人们的身体吸收并影响肝脏、脂肪组织，或经过大肠作用于肠道中微生物并对代谢产生进一步的影响。
遗传因素、饮食上的习惯、生活小习惯等均对肥胖的发生发展有一定的作用。如图2所示，肥胖或超重的本质是由能量摄入过多、消耗较少而导致体内脂肪代谢异常，从而造成脂肪异常堆积。肥胖人群的肝脏和脂肪组织除了从饮食中吸收的脂肪外，还能将自身消化吸收的其他营养的东西转化为脂肪细胞。此外，由于缺乏运动，骨骼肌细胞代谢产热消耗的能量减少，肝脏和脂肪组织脂肪酸的β-氧化也可能减少。这一些因素导致能量的摄入大于能量的消耗，因此导致肥胖。从功能性甜味剂在体内的代谢特征能够准确的看出，由于口腔和肠道中均存在甜味剂受体，进入肠道的功能性甜味剂可能通过肠道上皮细胞表面的甜味受体而影响肠道激素的分泌，从而对人的食欲产生一定的影响。三氯蔗糖、甜菊糖苷等功能性甜味剂不被前肠段吸收，可进入后肠，并影响肠道微生物的组成和结构；其他功能性甜味剂，如安赛蜜，则可被小肠吸收进入血液循环，进入血液循环的安赛蜜可被运送到肝脏和脂肪组织，并可能通过肝脏和脂肪组织表面的甜味受体影响脂肪的代谢。尽管功能性甜味剂对肥胖及能量平衡的作用尚存在争议，探究其对机体能量摄入和消耗的影响仍是判断功能性甜味剂影不影响肥胖产生的关键。
能量摄入量与个体的食欲和食物摄入量紧密关联。在食用含有功能性甜味剂的食品或饮料时，口腔中的甜味受体会被激活，由此产生甜味感受。这些功能性甜味剂不含或含有较少能量，且不能被机体代谢，因此当它们到达肠道后，会使肠道中的糖代谢途径改变，因此导致代偿性食欲增长。对于健康非肥胖人群，使用安赛蜜进行干预后，最初有较强的饱腹感，但很快会代偿性出现更强的饥饿感。除在消化过程中糖代谢通路会影响食欲外，肠道中分泌的肠道激素对人的食欲及食物摄取量也有重要影响。据报道，食用葡萄糖后，受试者肠道中肠道激素胰高血糖素样肽（GLP-1）等肠道激素的含量明显提高；而食用功能性甜味剂（如阿斯巴甜、安赛蜜和三氯蔗糖）对肠道GLP-1等肠道激素的分泌没影响。以健康（非肥胖）女性为研究对象，发现连续4 周的甜味剂（如糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜或安赛蜜）干预对其肠道GLP-1的分泌也没有影响。GLP-1是由肠道L细胞分泌的肠道激素，它不仅能促进胰岛素的分泌，而且与肠道中GLP-1受体结合后，可以通过肠道神经细胞将信号传递到大脑，从而促进胃排空并抑制食欲。而大部分研究发现食用甜味剂后对肠道中GLP-1的分泌没影响，因此相比于蔗糖，食用甜味剂后，进食的负反馈调节会被削弱，可能会在某些特定的程度上增加人的食物摄取量。关于食用功能性甜味剂是否会增加热量的摄入，有研究者以健康的非肥胖人群为研究对象，发现与饮用水相比，饮用含有阿斯巴甜、安赛蜜和三氯蔗糖的饮料后，受试人群并没有摄入更多的热量，对主要营养成分的吸收没改变。且一项针对肥胖人群的长期干预实验中，与食用含有蔗糖的饮料和食物相比，连续10周摄入含有三氯蔗糖的饮料和食物代替蔗糖降低了肥胖人群的体质量。功能性甜味剂对体质量或能量摄入不一致的结果可能是所采用甜味剂种类及所用剂量的差别导致。研究表明天然功能性甜味剂（如甜菊糖苷）不仅能降低大鼠摄入的能量，长期食用（干预18周）不会增加其体质量；与三氯蔗糖相比，甜菊糖苷处理还能降低雄性小鼠的体质量；罗汉果提取物也可降低肥胖小鼠的体质量。同时，由于甜菊糖苷具有吸附脂肪的能力，因此，进入机体的甜菊糖苷可能会通过吸附饮食中或肠道中的脂肪促进脂质的排出，进而减少机体对脂肪的吸收。这也是近年来天然甜味剂越来越受消费者青睐的重要原因。以小鼠为研究模型的有些研究表明，长期饲喂含有三氯蔗糖的水明显提高了雌鼠的体质量，而雄鼠的体质量没影响；而有研究却发现安赛蜜处理提高了雄鼠的体质量，对雌鼠没有影响。因此，功能性甜味剂对不同性别动物的影响也不一样。根据目前发表的临床试验以及动物试验结果来看，功能性甜味剂的种类、剂量、处理时间、受试人群或动物不同的健康状态（肥胖与否等）、性别等因素均可能会影响其反应。
除食欲及食物摄入量对能量的摄入有影响外，机体对营养的东西的吸收能力对能量的摄入也有重要影响。有研究在正常热量饮食模式下饲喂小鼠18 周，发现安赛蜜和糖精均明显提高小鼠的体质量（增幅约22%），且小鼠十二指肠中甜味受体T1R2和T1R3以及Na + -葡萄糖共转运受体1的表达量明显地增加，促进了葡萄糖的吸收。然而有临床试验表明，肥胖人群5～7周内每天摄入8 g木糖醇或12 g赤藓糖醇对其肠道中葡萄糖的吸收并没有影响。而对健康人群的十二指肠急性灌服试验结果也显示三氯蔗糖对小肠中葡萄糖的吸收速率和吸收率没有影响。由于大部分研究比较关注功能性甜味剂对葡萄糖的吸收和血糖的调控，对其他营养的东西的吸收率研究相对较少。功能性甜味剂对从饮食中蛋白质、脂肪吸收能力的影响需进一步研究。从目前的研究能够准确的看出，功能性甜味剂对营养的东西吸收的影响极为有限，因此对能量摄入的影响也相对较小。
除从饮食中获取脂肪外，人和动物肝脏以及脂肪组织能够从头合成脂肪。脂肪细胞的过度增殖和分化导致脂肪在体内的过度积累是肥胖的产生的重要的因素。有些研究表明，甜味剂处理即使没有明显提高动物的体质量，却能明显提高机体脂肪的含量。体内的脂肪可大致分为白色脂肪和褐色脂肪。白色脂肪主要是将体内过剩的能量储存起来，是脂肪的主要储存形式，因此对于肥胖者来说减少白色脂肪的数量很重要。白色脂肪会产生瘦素，血清中瘦素的水平与机体脂肪的含量成正比。而褐色脂肪的功能主要是产热，主要是通过特有的解偶联蛋白1（UCP1）消耗能量物质为机体提供热量，尤其是在寒冷条件下能代谢产生大量热量、维持体温恒定。过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）是调节脂肪细胞分化的转录因子，而PPARα则是调节脂肪酸氧化的关键转录因子。甜味剂可以通过影响脂肪细胞的增殖和分化影响体内脂肪的沉积，且人工功能性甜味剂与天然功能性甜味剂的作用相差较大。据报道，安赛蜜能增加肝脏细胞中的脂肪合成并抑制脂肪酸的β-氧化。同时有研究通过体外培养3T3-L1前脂肪细胞发现，阿斯巴甜能够通过抑制PPARγ和磷酸化PPARγ等抑制脂肪前体细胞的分化，并抑制脂肪的积累。虽然体外实验中阿斯巴甜可抑制脂肪前体细胞向脂肪细胞的分化，但是由于阿斯巴甜会在小肠中被完全分解，因此阿斯巴甜并不会进入血液循环从而到达脂肪组织发挥作用。在3T3-L1细胞中，三氯蔗糖一样能促进脂肪细胞的生成。三氯蔗糖不在肠道分解，其进入血液循环到达脂肪组织并发挥促进脂肪前体细胞向脂肪细胞的分化，从而促进脂肪的积累。糖精同样可以在一定程度上促进脂肪细胞的合成，抑制脂肪细胞的降解，且不依赖于甜味剂受体。与人工功能性甜味剂的作用不同，天然甜味剂甜菊糖苷能抑制脂肪细胞的生成。3T3-L1细胞实验及小鼠实验皆证明，甜菊糖苷能够抑制PPARγ及其他脂肪合成相关基因的表达，抑制脂肪细胞的分化并减少脂肪在体内的积累。除能抑制脂肪细胞的合成，还有研究证明甜菊糖苷可以通过促进肝脏中PPARα的表达从而促进肝脏中脂肪的降解，进而缓解脂肪肝、肝硬化等问题。同时，甜菊糖苷还能通过AMP激活蛋白激酶通路促进脂肪酸的β-氧化，抑制脂肪在体内的积累。
针对脂肪代谢的影响，多数研究证明天然的功能性甜味剂有抑制脂肪生成的功效，然而人工功能性甜味剂多数可以在一定程度上促进脂肪细胞的分化，增加脂肪在体内的积累。虽然有研究发现，相比于具有热量的糖类如蔗糖，饮用含有功能性甜味剂的饮料12周后，肥胖或超重人群的肝脏脂肪含量明显降低。但是相比于不含蔗糖或其他甜味剂的对照组，食用功能性甜味剂仍然增加了机体脂肪组织的含量、白色脂肪组织中甘油三酯的含量，并且降低了褐色脂肪中UCP1的含量。人工功能性甜味剂不仅对母体脂肪代谢有影响，还会促进子代脂肪细胞分化相关基因的表达，促进子代体内脂肪的积累。因此，在选择含有功能性甜味剂饮料和食品时，消费者应最大限度地考虑其对自身脂肪代谢以及后代脂肪代谢的潜在影响。
人的肠道中寄居着大量的微生物，其数量及所含遗传物质的量远超过人体细胞数量。近年来，肠道微生物群菌对人类健康和疾病的影响已逐渐被揭示。微生物在人类和动物从食物中获取能量方面发挥着及其重要的作用。它们能够分解不能被宿主消化吸收的复杂碳水化合物，如纤维。这种发酵过程的副产品（如短链脂肪酸）可以被宿主吸收并作为一种能量来源使用。此外，肠道微生物菌群有助于从饮食中提取和合成营养的东西，包括一些维生素和矿物质。它们还在调节新陈代谢和能量平衡方面发挥作用，影响人和动物的体质量和整体健康。随着高通量测序技术、无菌动物和菌群移植技术的逐步应用，研究人员发现肠道微生物群可能在肥胖和相关代谢紊乱的发展中具有因果关系，并明确了一些相关机制。而在肥胖人群和正常人群之间观察到的肠道微生物在组成、功能基因以及代谢产物方面的差异某些特定的程度上揭示了肠道微生物会导致胖瘦等不同的表型。肥胖人群与正常人群相比，肠道菌群多样性减少、厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加、从饮食中获取能量的能力增强，导致体内更多的脂肪堆积。
功能性甜味剂可直接影响微生物的生长。de Dios等报道称，在体外，安赛蜜可通过抑制病原菌鲍氏不动杆菌（Acinetobacter baumannii）生物膜的形成从而抑制其生长。三氯蔗糖也会直接抑制大肠杆菌和产气肠杆菌的生长。在体内，一些甜味剂如三氯蔗糖、甜菊糖苷等不会被机体代谢吸收而到达后肠，并与肠道微生物发生互作。功能性甜味剂是否会通过影响微生物的组成、结构及其代谢产物而影响机体脂肪的积累，并对体质量产生影响尚无定论，表2总结了目前关于功能性甜味剂通过影响肠道微生物对人或动物体质量产生影响的研究，能够准确的看出，甜味剂的种类、动物或人的饮食条件、性别等对肠道微生物的种类及结构有不同的影响，而对体质量的影响也不同，且绝大部分对体质量没影响。虽然有些甜味剂对体质量没有显著影响，但是却能明显提高体内脂肪的含量或脂肪细胞的体积，并且这种改变与甜味剂对微生物的作用有关。由表2及目前的一些实验结果能够准确的看出，即便在目前的研究条件下功能性甜味剂可能对体质量的影响效果不完全一样，但是其会对人和动物的肠道微生物产生一定的影响。这可能是由于功能性甜味剂被微生物代谢利用，对微生物的生长产生促进或抑制的作用。虽然慢慢的变多的研究已经探索了甜味剂、微生物群和肥胖之间的关系，但甜味剂影响肠道微生物群并导致肥胖的确切机制仍不清楚。通过对肠道微生物组、代谢组等的分析及挖掘，以及对功能性甜味剂与肠道菌群或菌群代谢物及体质量之间的关联分析，可为破解肥胖的复杂发病机制提供见解，并可能为肥胖者和寻求减肥者开发新的体质量管理策略提供一定的信息。
尽管功能性甜味剂对肠道微生物以及肥胖的作用存在很多不确定性，这仍然是一个具有探索空间的研究领域，目前已有许多研究探索这些变化对健康的潜在影响。而研究功能性甜味剂对肠道微生物以及肥胖的作用最终可能有助于开发新的干预或治疗肥胖症的方法，同时可为对饮食、微生物群和代谢健康之间复杂相互作用的研究提供一些新见解，并对合理规划利用功能性甜味剂提供新思路。
关于功能性甜味剂对肥胖的影响研究结果不完全一样。有些研究表明，食用功能性甜味剂有几率会使体质量增加和肥胖，但另一些研究却未曾发现二者有明显的关联。因此，目前仍无法就功能性甜味剂对肥胖的影响得出明确的结论。此外，现有研究表明功能性甜味剂和肥胖之间的关系复杂，受到各种各样的因素的影响，包括消费的甜味剂类型和数量、个体差异、性别差异和肠道微生物。此外，消费的人在选择功能性甜味剂时要考虑其对健康的其他影响。例如，一些研究发现使用含有安赛蜜和三氯蔗糖的可乐干预肥胖人群8 周后，受试者皮下脂肪炎症反应的相关通路表达增加。此外，研究表明高剂量的三氯蔗糖会通过影响T细胞膜的秩序，降低T细胞受体信号转导和细胞内钙动员效率，从而抑制T细胞的增殖和分化，影响机体的免疫功能。还有研究发现，长时间食用含有赤藓糖醇饮料或食物的人，其血液中赤藓糖醇的含量会非常明显升高，并极大地增加心血管疾病的发生率。综上所述，花了钱的人功能性甜味剂的消费应保持平衡和适度，因为过度消费甜味剂或任何形式的糖对机体健康无益。健康和平衡的饮食，加上定期的体育活动，对于保持健康的体质量和整体健康至关重要。
在未来的研究中，研究者应该关注以下几个方面，以更好地了解甜味剂与肥胖之间的关系。首先是剂量效应关系，未来的研究应该以剂量相关的方式探寻功能性甜味剂对肥胖的影响。这有助于确定甜味剂可能对体质量产生影响的阈剂量，并确定二者之间任何潜在的非线性关系。同时，应最大限度地考虑个体差异对研究结果的影响，如遗传、肠道微生物群和代谢健康情况，这些可能会影响对甜味剂的反应和肥胖风险。另外，还应关注功能性甜味剂对人肥胖或健康的长期影响。目前大多数关于甜味剂和肥胖的研究都是短期的，尤其是临床试验，因为受到各种各样的因素的影响，试验时间相对来说比较短。未来的研究应该调查甜味剂对体质量增加和其他健康指标的长期影响，还应考虑甜味剂类型对肥胖的影响。鉴于甜味剂在体内不同的代谢方式，目前更多的食品或饮料中通过复配甜味剂的方式使用多种甜味剂。因此，未来研究还应该关注很多不一样甜味剂对肥胖和健康结果影响的潜在差异。并通过研究功能性甜味剂对代谢和激素反应的影响，以及可能对食欲、食物摄入和能量平衡的影响阐明其可能会引起体质量增加和肥胖的机制。通过解决这样一些问题，更全面地了解甜味剂与肥胖之间的关系，有助于制定公共卫生建议，并指导人们更加合理地使用甜味剂。
本文《功能性甜味剂对肥胖的作用及相关机制》来源于《食品科学》2024年45卷9期252-260页. 作者：甘利平，赵宜丰，洪图，周泳琪，赵鑫，黄伟豪，史柳莹，李怡磊. DOI:10.7506/spkx0310-102.点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。
实习编辑：李雄；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网
为进一步促进动物源食品科学的发展，带动产业的技术创新，更好的保障人类身体健康和提高生活质量，北京食品科学研究院和中国食品杂志社将与陕西师范大学、新疆农业大学、浙江海洋大学、甘肃农业大学、大连民族大学、西北大学于2024年10月14-15日在陕西西安共同举办“2024年动物源食品科学与人类健康国际研讨会”。
为加强企业主导的产学研深层次地融合，促进食品科研成果转化和服务地方经济产业，由全国糖酒会主办，北京食品科学研究院、中国食品杂志社和中粮会展（北京）有限公司承办的“食品科技成果交流会”将于2024年10月29-31日糖酒会期间在深圳国际会展中心举办 ，以当前食品科技发展的新趋势和食品产业高质量发展的重点科技需求为导向，针对食品产业高质量发展面临的重大科学技术问题，交流和借鉴国外经验，为广大食品科研工作者和生产者提供新的思路，指明发展方向。
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